Physiopathologie des éléments transposables dans le cerveau
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Center for Interdisciplinary Research in Biology (CIRB), Collège de France, CNRS UMR 7241, Inserm U1050, Université Paris Sciences & Lettres (PSL)
11, place Marcelin Berthelot
75005 Paris
Intérêt scientifique
Nous étudions la signature, la régulation, le rôle physiologique et les conséquences physiopathologiques de l’activation des éléments transposables dans le cerveau adulte. Environ la moitié du génome humain est composée de séquences dérivées d’éléments transposables. Ces éléments mobiles se sont auto-amplifiés et ont façonné le génome humain au cours de l’évolution et contribuent aux réseaux de régulation des gènes. Bien que la plupart de ces séquences soient désormais fossilisées et immobiles, certains rétrotransposons (par exemple les LINE-1) ont conservé un potentiel de mobilité dans le génome humain et d’autres (par exemple les rétrovirus endogènes humains ; HERV) ont conservé un potentiel de codage qui est au moins partiel. Des preuves récentes suggèrent qu’une activation incontrôlée des rétrotransposons LINE-1, normalement réprimée par divers niveaux de contrôle cellulaire, est à l’origine de l’instabilité génomique et de l’inflammation. Nous avons récemment montré que l’activation de LINE-1 provoque la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques dans le mésencéphale ventral de la souris, une population neuronale vulnérable dans la maladie de Parkinson. En outre, l’induction d’altérations épigénétiques dans ces neurones entraîne une activation précoce de LINE-1 et une neurodégénérescence tardive. L’activation des LINE-1, par exemple au cours du vieillissement, pourrait donc être un acteur central dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson et potentiellement d’autres maladies neurodégénératives. Actuellement, nous étudions les mécanismes cellulaires et moléculaires qui relient ces éléments transposables aux maladies neurodégénératives. Cela contribuera également à notre compréhension de la manière dont on pourrait éventuellement intervenir dans ce processus. Nous constatons que la protéine ORF1p codée par LINE-1 est facilement exprimée dans tout le cerveau à l’état basale. Pourtant, on ne sait pas grand-chose sur la régulation et les modes d’expression des éléments L1, de leur ARN ou des protéines codées dans le cerveau, ni avec quelles protéines les protéines codées LINE-1 ORF1p et ORF2p interagissent et comment cela affecte la physiologie et la pathophysiologie du cerveau.
Nous étudions la signature, la régulation, le rôle physiologique et les conséquences physiopathologiques de l’activation des éléments transposables dans le cerveau adulte. Environ la moitié du génome humain est composée de séquences dérivées d’éléments transposables. Ces éléments mobiles se sont auto-amplifiés et ont façonné le génome humain au cours de l’évolution et contribuent aux réseaux de régulation des gènes. Bien que la plupart de ces séquences soient désormais fossilisées et immobiles, certains rétrotransposons (par exemple les LINE-1) ont conservé un potentiel de mobilité dans le génome humain et d’autres (par exemple les rétrovirus endogènes humains ; HERV) ont conservé un potentiel de codage qui est au moins partiel. Des preuves récentes suggèrent qu’une activation incontrôlée des rétrotransposons LINE-1, normalement réprimée par divers niveaux de contrôle cellulaire, est à l’origine de l’instabilité génomique et de l’inflammation. Nous avons récemment montré que l’activation de LINE-1 provoque la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques dans le mésencéphale ventral de la souris, une population neuronale vulnérable dans la maladie de Parkinson. En outre, l’induction d’altérations épigénétiques dans ces neurones entraîne une activation précoce de LINE-1 et une neurodégénérescence tardive. L’activation des LINE-1, par exemple au cours du vieillissement, pourrait donc être un acteur central dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson et potentiellement d’autres maladies neurodégénératives. Actuellement, nous étudions les mécanismes cellulaires et moléculaires qui relient ces éléments transposables aux maladies neurodégénératives. Cela contribuera également à notre compréhension de la manière dont on pourrait éventuellement intervenir dans ce processus. Nous constatons que la protéine ORF1p codée par LINE-1 est facilement exprimée dans tout le cerveau à l’état basale. Pourtant, on ne sait pas grand-chose sur la régulation et les modes d’expression des éléments L1, de leur ARN ou des protéines codées dans le cerveau, ni avec quelles protéines les protéines codées LINE-1 ORF1p et ORF2p interagissent et comment cela affecte la physiologie et la pathophysiologie du cerveau.
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